Pr Carole VUILLEROT

Ma thématique principale de recherche concerne l’évaluation et la biométrie, au sens d’une mesure du vivant, appliquées à l’amélioration des soins, plus particulièrement chez l’enfant en situation de handicap.  La modélisation de mes axes de recherche en MPR pédiatrique peut être considérée comme transversale sur plusieurs domaines entre la recherche clinique en MPR et neurologie et la recherche fondamentale. La double échelle intégrative (du singulier au holistique) permet de structurer le cadre de nos recherches en deux axes que l’on intitulerait, d’une part, les recherches de type Tool or Instrument-oriented et, d’autres part, les recherches de type Patient-oriented. La position clinique est de ce point de vue privilégiée car en tension constitutive entre ces deux axes.

Concernant l’axe 1, nos travaux précédents nous ont permis de confirmer les propriétés intrinsèques et extrinsèques de la MFM grâce à l’utilisation de modèles mathématiques et l’étude de son applicabilité dans différents groupes pathologiques. Grace à cela, la MFM est aujourd’hui couramment utilisée dans les essais cliniques en plein déploiement actuellement grâce aux progrès de la recherche génétique et médicamenteuse.

Disposant, grâce à la base de données MFM, de plus de 10000 MFM chez plus de 5000 patients différents, nous souhaitons développer des courbes d’évolution de la fonction motrice des patients en fonction de leur âge, de leur traitement ou de leur pathologie pouvant être utilisées pour mieux préciser le pronostic de chaque patient et pour constituer des groupes homogènes de patients pour les essais cliniques. Ces travaux sont conduits en collaboration avec le Pr Fischer, Bâle (Suisse) (Hafner P, 2021)

Largement souligné par l’EMA et la FDA, l’insuffisance du petit p pour démontrer l’efficacité des thérapeutiques sur le critère d’évaluation principal nous a conduits à développer des mesures permettant de préciser la quantité de changement cliniquement pertinent pour le patient (MCID) par pathologie (ASI, DMC). (Le Goff L, 2021)(Duong T, 2021)

Nous souhaitons maintenant, en utilisant des technologiques numériques, proposer une évolution de notre outil MFM vers un outil de type serious game : la MFM-play. L’objectif est d’avoir une mesure plus précise du fait de l’automatisation de la cotation grâce à un logiciel analysant les données de la capture du mouvement et plus ludique du fait de la création d’un serious game permettant à l’enfant d’être immerger pendant son évaluation dans une ambiance de jeux vidéo. Un financement pour l’étude pilote sur 5 items a été obtenu (GIRCI 2020). Le financement total du développement complet de l’application a été obtenu par les laboratoires Roche ainsi qu’un début de financement de l’étude de validation par l’AFM. Un dossier PHRIP 2021 a été déposé. (Encadrement thèse de 3ème cycle de Madame Dominique Vincent Genod, Kinésithérapeute, premier article under review Pediatric Physical Therapy)

Concernant l’axe 2, au-delà de la fonction motrice, la fatigue apparait comme un symptôme invalidant dans certaines MNM en particulier dans l’Amyotrophie Spinale Infantile (ASI). La cible actuelle des traitements dans cette pathologie reste le motoneurone (thérapie génique, ASO, small molecules) en permettant une stabilisation voir quelques progrès moteurs chez ces patients sans pour autant permettre la guérison. Un handicap important associé à une atrophie musculaire invalidante persiste notamment chez les patients traités. La description des nouveaux phénotypes de patients maintenant largement traités par ces molécules innovantes apparait important pour préparer les nouvelles approches thérapeutiques. Dans le cadre d’un appel à projet RHU 2021, en binôme avec le Pr Schaeffer, nous avons obtenu un financement pour le projet SMART (SMA muscle atrophy remediative therapy) avec un consortium de partenaires industriels (Roche, Sysnav, Cytoo, Enyo pharma) et cliniciens (Pr Guillaume Millet, St Etienne, Pr Laurent Servais, Oxford, UK). Les objectifs de ce projet sont de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’atrophie musculaire afin de développer des approches thérapeutiques spécifiques. La partie clinique du projet permettra la description de la première histoire « naturelle » des nouveaux phénotypes de patients avec ASI traités avec un focus sur le développement d’outcomes valides pour mesurer les symptômes persistants (fatigue, ostéopénie, profil cognitif, profil orthopédique).

Concernant l’axe 3, la classification SAS (score d’activité de la SOFMER) devrait permettre une meilleure évaluation du niveau d’activité réelle des patients en SSR, pour une meilleure quantification de la charge en soins au plus près des besoins du patient avec in fine une meilleure adaptation des ressources des services de SSR aux patients accueillis. Ce projet a bénéficié d’un financement PREPS 2016 toujours en cours actuellement. L’étude de validation inter-observateur vient de s’achever avec l’inclusion de 109 patients (Charvolin L, Arch Phys Med Rehab 2021). Les études de validité contre critère (comparaison avec échelles de références MIF, MIF-Mômes, ADL, BREF, MMSE, BREV, items du des échelles de Weschler) et de sensibilité au changement ont débuté dès septembre 2020 et permettront l’inclusion de 200 patients supplémentaires.

L’objectif de l’axe 4 de mes recherches est de mener des essais thérapeutiques afin de proposer les meilleurs soins au patient pour leur permettre d’atteindre ou de maintenir un fonctionnement optimal en interaction avec l’environnement. Du fait d’une reconnaissance internationale de notre outil MFM et des nombreux liens avec l’industrie autour du design des protocoles de recherche, c’est assez naturellement que nous avons été identifiés comme un service susceptible d’accueillir des essais thérapeutiques dès 2008 (8 essais au total), principalement dans le domaine des MNM. Notre objectif est de pouvoir développer notre équipe de recherche afin d’accueillir d’autres essais thérapeutiques dans les maladies neuromusculaires en collaboration avec le secteur de neurologie adulte au sein d’une plateforme d’évaluation et d’accès aux thérapeutiques innovantes dans les MNM de l’enfant à l’adulte. Les liens développés avec l’INMG avec des thématiques de recherche communes permettent une approche translationnelle comme une passerelle entre recherche fondamentale et recherche appliquée, de la compréhension des mécanismes moléculaires aux essais thérapeutiques chez le patient.

Plusieurs collaborations internationales autour de la formation et de la diffusion de l’outil MFM (Mesure de Fonction Motrice) en particulier avec les USA (Mina Jain; Leslie Nelson ; Tina Duong), le Bresil (Juliana Gianetti ; Gabriela Palhares) et la Chine (Huang Mei Huan)

Depuis mon séjour Post Doctoral au National Institute of Health de (Bethesda, MD, USA), nous poursuivons nos collaborations avec le Pr Carsten Bönnemann et son équipe Neuromuscular and Neurogenetic disorders of childhood au sein du NINDS (National Institute of Neurological Diseases and Stroke) essentiellement sur le développent et la validation d’outils de mesure de la fonction motrice dans les dystrophies musculaires congénitales et la description d’histoires naturelles, préambule indispensable au développement d’essais thérapeutiques dans la pathologie.

Le Pr Dirk Fisher, Hôpital universitaire pédiatrique de Bale particulièrement autour de l’utilisation de la MFM dans la dystrophie musculaire de Duchenne avec la description de courbe d’évolution de la fonction motrice des patients en fonction de leur âge pouvant être utilisées comme outil pronostic.

Enfin, des travaux communs se sont mis en place avec le Pr Laurent Servais, department of pediatrics, Children’s hospital, Oxford University dans le cadre d’une collaboration autour du développement de critères de jugement dans les maladies neuromusculaires de l’enfant avec un focus particulier sur la mesure de fatigue. Cette collaboration se développe dans le cadre du RHU SMART Spinal muscular atrophy remediative therapy obtenu en 2021 qui implique Oxford et de nombreux investigateurs français et européens.

1. Psychometric Characteristics of the Motor Function Measure in Neuromuscular Diseases: A Systematic Review1. J Neuromuscul Dis 2023;10:301–314.

Ribault S, Rippert P, Jain M, Le Goff L, Vincet-Genod D, Barriere A, Berruyer A, Garde C, Tinat M, Pons C, Vuillerot C

2. Does accelerometry reflect hand function in infants at risk of unilateral cerebral palsy? A secondary analysis of BB-Bim results. Res Dev Disabil 2023;139:104549.

Bard-Pondarré R, Al-Abiad N, Verdun S, Naaïm A, Agopyan H, Chaléat-Valayer E, Vuillerot C

3. CDM MFM Study Group. Rasch analysis of the motor function measure in patients with congenital muscle dystrophy and congenital myopathy. Arch Phys Med Rehabil 2014;95:2086–2095.

Vuillerot C, Rippert P, Kinet V, Renders A, Jain M, Waite M, Glanzman AM, Girardot F, Hamroun D, Iwaz J, Ecochard R, Quijano-Roy S, Bérard C, Poirot I, Bönnemann CG

4. SUNFISH Working Group. Risdiplam in types 2 and 3 spinal muscular atrophy: A randomised, placebo-controlled, dose-finding trial followed by 24 months of treatment. Eur J Neurol 2022.

Mercuri E, Baranello G, Boespflug-Tanguy O, De Waele L, Goemans N, Kirschner J, Masson R, Mazzone ES, Pechmann A, Pera MC, Vuillerot C, Bader-Weder S, Gerber M, Gorni K, Hoffart J, Kletzl H, Martin C, McIver T, Scalco RS, Yeung WY, Servais L

5. Determining the Interrater Reliability of the SOFMER Activity Score (version 2) for Individuals in Rehabilitation Centers. Arch Phys Med Rehabil 2022;103:1122–1130.

Charvolin L, Rippert P, Roche S, Rabilloud M, Morard M-D, Marco JD, Dinomais M, Pouyfaucon M, Gimat R, Perennou D, Houx L, Iwaz J, Rode G, Vuillerot C,

6. MFM registry Study Group. Implementation of Motor Function Measure score percentile curves – Predicting motor function loss in Duchenne muscular dystrophy. Eur J Paediatr Neurol 2022;36:78–83.

Hafner P, Schmidt S, Schädelin S, Rippert P, Hamroun D, Fabien S, Henzi B, Putananickal N, Rubino-Nacht D, Vuillerot C, Fischer D

7. AVCnn Study Group. Additional validation study and French cross-cultural adaptation of the Pediatric Stroke Outcome Measure-Summary of Impressions (PSOM-SOI). Ann Phys Rehabil Med 2021;64:101341.

Morard M-D, Dinomais M, Bull K, Rippert P, Chevignard M, deVeber G, Chabrier S, Vuillerot C

8. Responsiveness and Minimal Clinically Important Difference of the Motor Function Measure in Collagen VI-Related Dystrophies and Laminin Alpha2-Related Muscular Dystrophy. Arch Phys Med Rehabil 2021;102:604–610.

Le Goff L, Meilleur KG, Norato G, Rippert P, Jain M, Fink M, Foley AR, Waite M, Donkervoort S, Bönnemann CG, Vuillerot C

9. Understanding the relationship between the 32-item motor function measure and daily activities from an individual with spinal muscular atrophy and their caregivers’ perspective: a two-part study. BMC Neurol 2021;21:143.

Duong T, Braid J, Staunton H, Barriere A, Petridis F, Reithinger J, Cruz R, Jarecki J, De Lemus M, Gusset N, Broekgaarden R, Randhawa S, Flynn J, Arbuckle R, Reif S, Yang L, De Martini A, Vuillerot C

10. Adolescebat autem obstinatum propositum erga haec et similia multa scrutanda, stimulos admovente regina, quae abrupte

Muntoni F, Bertini E, Comi G, Kirschner J, Lusakowska A, Mercuri E, Scoto M, van der Pol WL, Vuillerot C, Burdeska A, El-Khairi M, Fontoura P, Ives J, Gorni K, Reid C, Fuerst-Recktenwald S